Minggu, 02 April 2017

Benzotiadiazid

BENZOTIADIAZID
Penyusun : Ilham Hariaji

SEJARAH
Tiazid merupakan salah satu golongan diuretik, penggunaan nya sangat luas terutama pada kasus hipertensi derajat 1, dimana merupakan obat pilihan utama pada penanganan hipertensi derajat 1. Dalam sejarahnya tiazid disintesis dalam rangka mengahambat enzim karbonik anhidrase komposisi yang telah terbentuk setelah pemebrian obat ini mengandung ion klorida yang berfek langsung pada transport Na+ dan Cl- di tubuli ginjal.
FARMAKODINAMIK
            Diuretik tiazid bekerja menghambat simporter Na+, Cl- di hulu tubulus distal. Sistem transport ini dalam keadaan normal berfungsi membawa Na+ dan Cl- dari lumen ke dalam sel epitel tubulus. Na+ selanjutnya dipompakan keluar tubulus dan di tukar dengan K+, sedangkan Cl- dikeluarkan melalui kanal klorida. Efek farmakodinamik tiazid yang utama ialah meningkatkan ekskresi natrium, klorida dan sejumlah air. Efek natriuresis dan kloruresis ini disebabkan oleh penghambatan mekanisme reabsorpsi elektrolit pada hulu tubuli distal (early distal tubule). Laju ekskresi Na+  maksimal yang ditimbulkan oleh tiazid relatif lebih rendah dibandingkan dengan apa yang di capai oleh beberapa diuretik lain, hal ini disebabkan 90% Na+  dalam cairan filtrate telah direabsorpsi lebih dahulu sebelum ia mencapai tempat kerja tiazid.
            Derivat tiazid memperlihatkan efek penghambatan karbonik anhidrase dengan potensi yang berbeda-beda. Zat yang aktif sebagai penghambat karbonik anhidrase, dalam dosis yang mencukupi, memperlihatkan efek sama seperti asetazolamid dalam ekskresi bikarbonat (lihat efek asetazolamid). Agaknya efek penghambatan karbonik anhidrase ini tidak berarti secara klinis. Efek penghambatan enzim karbonik anhidrase diluar ginjal praktis tidak terlihat karena tiazid tidak ditimbun di sel lain.
            Pada pasien hipertensi, tiazid menurunkan tekanan darah bukan saja karena efek diuretik nya, tetapi juga karena efek langsung terhadap arteriol sehingga terjadi vasodilatasi.
            Pada pasien diabetes insipidus, tiazid justru mengurangi diuresis. Efek ini kita jumpai baik pada diabetes insipidus nefrogen, maupun yang disebabkan oleh kerusakan hipofisis posterior. Efek yang tampaknya parados ini diduga berdasarkan pengurangan volume plasma yang diikuti oleh penurunan laju filtrasi glomerulus sehingga meningkatkan reabsorpsi Na dan air di tubulus proksimal. Akibatnya jumlah air dan Na yang melewati segmen distal berkurang sehingga volume maksimum urine yang encer juga berkurang. Hasil akhirnya adalah pengurangan poliuria secara signifikan.
FUNGSI GINJAL. Tiazid dapat mengurangi kecepatan filtrasi glomerulus, terutama bila diberikan secara intravena. Efek ini mungkin disebabkan oleh pengurangan aliran darah ginjal. Namun berkurangnya filtrasi ini sedikit sekali pengaruhnya terhadap efek diuretik tiazid, dan hanya mempunyai arti klinis bila fungsi ginjal memang sudah kurang. Seperti kebanyakan asam organik lain, tiazid disekresi secara aktif oleh tubuli ginjal bagian proksimal. Sekresi ini dapat berkurang dengan adanya antagonis kompetitif misalnya probenesid. Dalam keadaan tertentu, probenesid dapat menghambat efek diuresis tiazid; hal ini menandakan bahwa untuk menimbulkan efek diuresis tiazid harus ada didalam cairan tubuli.
            Efek kaliuresis disebabkan oleh bertambahnya natriuresis dan pertukaran antara Na+ dan K+ yang menjadi lebih aktif pada tubuli distal. Harus diingat bahwa pada pasien dengan edema pertukaran Na+ dengan K+ menjadi lebih aktif karena sekresi aldosteron bertambah.
ASAM URAT. Tiazid dapat meningkatkan kadar asam urat darah dengan kemungkinan 2 mekanisme: (1) tiazid meninggikan reabsorpsi asam urat di tubuli proksimal: (2) tiazid mungkin sekali menghambat ekskresi asam urat oleh tubuli. Peninggian kadar asam urat ini kurang begitu berarti karena insidens serangan akut gout terutama berhubungan denagan kadar asam urat dalam plasma sebelum pengobatan dengan tiazid.
            Berbeda dengan diuretik lain, tiazid menurunkan ekskresi kalsium sampai 40% karena tiazid tidak dapat menghambat reabsorpsi kalsium oleh sel tubuli distal. Hal ini dapat meningkatkan kadar kalsium darah dan terbukti dapat menurunkan insiden fraktur pada osteoporosis.
CAIRAN EKSTRASEL. Tiazid dapat meninggikan ekskresi ion K+ terutama pada pemberian jangka pendek, dan mungkin efek ini menjadi kecil bila penggunaannya berlangsung dalam jangka panjang. Ekskresi natrium yang berlebihan tanpa disertai jumlah air yang sebanding, dapat menyebabkan hiponatremia dan hipokloremia, terutama bila pasien tersebut mendapat diet rendah garam. Namun demikian secara keseluruhan golongan tiazid cenderung menimbulkan gangguan komposisi cairan ekstrasel yang lebih ringan dibandingkan dengan diuretic kuat, karena intensitas dieresis yang ditimbulkan nya relatif lebih rendah. Ekskresi Mg++ meningkat, sehingga dapat menyebabkan hipomagnesemia.
            Ekskresi yodida dan bromida secara kualitatif sama dengan ekskresi klorida. Diuretik yang menyebabkan kloluresis juga akan meningkatkan ekskresi kedua ion halogen yang lain. Dengan demikian semua obat yang bersifat kloluresis dapat digunakan untuk menanggulangi keracunan bromida. Selain itu, penggunaan diuretik yang berkepanjangan dapat meningkatkan ekskresi yodida dengan akibat dapat terjadinya deplesi yodida ringan.
FARMAKOKINETIK
            Absorpsi tiazid melalui saluran cerna baik sekali. Umum nya efek obat tampak setelah satu jam. Klorotiazid di distribusi ke seluruh ruang ekstrasel dan dapat melewati sawar uri, tetapi obat ini hanya ditimbun di jaringan ginjal saja. Dengan suatu proses aktif, tiazid diekskresi oleh sel tubuli proksimal kedalam cairan tubuli. Jadi klirens ginjal obat ini besar sekali, biasanya dalam 3-6 jam sudah diekskresi dari badan. Bendroflumetiazid, politiazid, dan klortalidon mempunyai masa kerja yang lebih panjang karena ekskresinya lebih lambat.
 Klorotiazid dalam badan tidak mengalami perubahan metabolik, sedang politiazid sebagian di metabolisme dalam badan.
EFEK SAMPING
Efek samping tiazid berkaitan dengan kadar plasma. Obat ini mulai di gunakan sejak tahun 1950 dengan dosis 200 mg/hari dengan tujuan mendapatkan efek diuresis. Akibat nya, dosis tinggi ini menimbulkan berbagai efek samping. Uji klinik yang lebih baru membuktikan  bahwa dosis rendah (12,5-25 mg HCT) lebih efektif menurunkan tekanan darah dan mengurangi resiko kardiovaskular. Efek samping diuretik tazid antara lain:
1)         Gangguan elektrolit meliputi hipokalemia, hipovolemia, hiponatremia, hipokloremia,    hipomagnesemia..
2)         Gejala insufisiensi ginjal dapat diperberat oleh tiazid, mungkin tiazid langsung mengurangi aliran darah ginjal.
3)         Hiperkalsemia. Tendensi hiperkalsemia pada pemberian tiazid jangka panjang merupakan efek samping yang menguntungkan terutama untuk orang tua dengan resiko osteoporosis, karena dapat mengurangi risiko fraktur.
4)         Hiperurisemia. Diuretik tiazid dapat meningkatkan kadar asam urat darah karena efeknya dapat menghambat sekresi dan meningkatkan reabsorpsi asam urat.
5)         Tiazid menurunkan toleransi glukosa dan mengurangi efektivitas obat hipoglikemik oral. Ada 3 faktor yang menyebabkan hal ini dan telah dapat dibuktikan pada tikus yaitu kurangnya sekresi insulin terhadap peninggian kadar glukosa plasma,  meningkatnya glikogenolisis, dan berkurangnya glikogenesis.
6)         Tiazid dapat menyebabkan peningkatan kadar kolesterol dan trigliserida plasma dengan mekanisme yang tidak diketahui.
7)         Gangguan fungsi seksual kadang-kadang dapat terjadi akibat pemakaian diuretik. Mekanisme efek samping ini tidak diketahui dengan jelas.
INTERAKSI
            Indometasin dan AINS lain dapat mengurangi efek diuretic tiazid karena kedua obat ini menghambat sintesis prostaglandin vasolidator di ginjal, sehingga menurunkan aliran darah ginjal dan laju filtrasi glomerulus.
            Probenesid menghambat sekresi tiazid kedalam  lumen tubulus. Akibatnya efektivitas tiazid berkurang. Hipokalkemia yang terjadi akibat pemberian tiazid dapat meningkatkan resiko aritmia oleh digitalis dan obat-obat anti aritmia, sehingga pemantauan kadar kalium sangat penting pada pasien yang juga mendapat digitalis atau anti aritmia. Kehilangan kalium lebih lanjut misalnya pada keadaan diare, muntah-muntah atau anoreksia harus segera ditasi karena dapat memperbesar bahaya intoksikasi digitalis.
            Kombinasi tetap tiazid dengan KCl tidak digunakan lagi karena menimbulkan iritasi local di usus halus. Tiazid menghambat ekskresi litium sehingga kadar litium dalam darah dapat meningkat.
INDIKASI
Hipertensi. Tiazid merupakan salah satu obat penting pada pengobatan hipertensi, baik sebagai obat tunggal atau dalam kombinasi dengan obat hipertensi lain. Selain sebagai diuretik, tiazid memberikan efek anti hipertensi berdasarkan efek penurunan resistensi pembuluh darah.
Gagal jantung. Tiazid merupakan diuretik terpilih untuk pengobatan edema akibat gagal jantung ringan sampai sedang. Ada baik nya dikombinasi dengan diuretik hemat kalium pada pasien yang juga mendapat pengobatan digitalis untuk mencegah timbulnya hipokalemia yang memudahkan terjadinya intoksikasi digitalis. Hasil yang baik juga di dapat pada pengobatan tiazid untuk edema akibat penyakit hati dan ginjal kronis. Pemberian tiazid pada pasien gagal jantung atau hipertensi yang disertai gangguan fungsi ginjal harus dilakukan dengan hati-hati sekali, karena obat ini dapat memperhebat gangguan fungsi ginjal akibat penurunan kecepatan filtrasi glomerulus dan hilangnya natrium, klorida dan kalium yang terlalu banyak.
Pengobatan jangka panjang edema kronik. Obat ini hendaknya diberikan dalam dosis yang cukup untuk mempertahankan berat badan tanpa edema. Pasien jangan terlalu dibatasi makan garam.
Diabetes insipidus. Golongan tiazid juga digunakan untuk pengobatan diabetes insipidus terutama yang bersifat nefrogenik. Untuk diabetes insipidus tipe sentral, tiazid masih mempunyai manfaat, walaupun bukan merupakan obat pilihan.
Hiperkalsiuria. Pasien dengan batu kalsium pada saluran kemih mendapat manfaat dari pengobatan tiazid, karena obat ini dapat mengurangi ekskresi kalsium ke saluran kemih sehingga mengurangi resiko pembentukan batu.

POSOLOGI
            Sediaan dan dosis golongan tiazid dapat dilihat pada Tabel 24-3.
Tabel 24-3. SEDIAAN DAN DOSIS TIAZID DAN SENYAWA SEJENIS
Obat
Sediaan
Dosis (mg/hari)
Lama kerja (jam)
Hidroklorotiazid(HCT)
Tablet 25 dan 50 mg
12,5-25 (HT); 25-100 (CHF)
6-12
Klorotiazid
Tablet 250 dan500 mg
250-1000
6-12
Hidroflumetazid
Tablet 50 mg
12,5-25 (HT); 25-200 (CHF)
12-24
Bendroflumetazid
Tablet2,5;5 dan 10 mg
1,25 (HT); 10 (CHF)
6-12
Politiazid
Tablet 1,2 dan 4 mg
1-4 (HT)
24-48
Benztiazid
Tablet 50 mg
50-200
18-24
Siklotiazid
Tablet 2 mg
1-2
6-24
Metiklotiazid
Tablet 2,5 dan 5 mg
2,5-10
24-72
Klortalidon
Tablet 25,50 dan 100 mg
12,5-50
48-72
Kuinetazon
Tablet 50 mg
50-200
24-36
Indapamid
Tablet 2,5 mg
1,25 (HT); 2,5-5 (CHF)
16-36
Metolazon
Tablet 5 mg, injeksi 10 mg
2,5-5 (HT); 5-20 (CHF)


HT: hipertensi, CHF: gagal jantung kongesti
DAFTAR PUSTAKA
Nafrialdi. Obat yang mempengaruhi metabolisme elektrolit dan konservasi air. Benzotiadiazid. Farmakologi dan terapi, Edisi 5.2008. 393-396.
http://ec3.tokopedia.net/newimg/product-1/2014/11/11/227476/227476_a7400d40-698a-11e4-9663-7cd94908a8c2.jpg


0 komentar:

Posting Komentar